1621年，張嫣以天香國色被選入宮中，貌冠后宮，同年就被冊封為皇后。她清麗脫俗，又通曉古今書史，個性嚴謹，賢靜有謀，很有皇后的風范。與熹宗朱由校成婚以后，二人起初感情很好，慢慢地由于雙方性格相差太大，逐漸產生了隔閡。

張嫣好靜，她平時喜歡看書、寫字，或是做些雜活。而朱由校性格好動，喜歡到處游玩，每次出去都來叫她，她都找各種理由推脫掉了。實在推不掉的，也只是陪他玩上一會兒，就急著回到宮里。時間一長，兩個人見面都說不上幾句話，關系也變得淡漠疏遠。

由于生母早逝，朱由校由奶媽客氏撫養長大?？褪媳臼且粋€普通的農家村婦，偶然被選入宮當了皇帝的奶媽，一般說來，皇帝斷奶后，奶媽就要打發出宮。但是，熹宗從小就和她生活在一起，客氏離開后，熹宗整天悶悶不樂，不吃不喝，于是又被請回宮中。客氏為人性淫不正，經常挑逗熹宗，二人關系非同一般，熹宗曾封她為“奉圣夫人”。

客氏倚仗著自己獨特的優勢，野心也進一步膨脹，甚至勾結太監魏忠賢，想攪亂天下，奪取大權。

張皇后早已看穿魏忠賢和客氏二人為非作歹的行徑，經常數次向熹宗說起此事，歷數兩人的過失。更是當著客氏的面，以皇后的身份警告和處罰客氏。有一天，皇后在讀《史記》，皇帝過來看望，詢問所看何書，皇后告訴他是《趙高傳》，意在勸誡熹宗不要聽信閹黨太監魏忠賢，否則會成為大明王朝的千古罪人。她說道：“趙高是秦王朝權相，曾把攬朝政，指鹿為馬，毒如蛇蝎，是壞秦朝錦繡天下的小人。”魏忠賢得知后惱羞成怒，第二天就埋伏了武士想行刺皇后，被熹宗撞見，沒有得逞。

此后，魏忠賢和客氏一直懷恨在心，但皇后的地位一人之下萬人之上，不像其她嬪妃那么好對付。魏客兩人先是在背地里編造謠言，如張皇后不是張國紀的親生女兒來誣陷張皇后，以此來混淆熹宗的視聽。

后來，張皇后有了身孕，這給客氏和魏忠賢復仇提供了一個絕佳的好機會，客氏把皇后的侍女都換成自己的親信，作為自己的爪牙，布好了天羅地網，見機下毒手。一天，皇后腰痛，宮女們替她一頓捶打，幾天后，皇后就流產了。熹宗也因此絕了后。

1627年，熹宗病危，這時魏客兩人覺得時機已經成熟，便連夜勾結亂黨，加緊了篡奪政權的計劃。然而，張皇后智謀身勇，不懼魏客二人的多次迫害，一面命人加強戒備和防范，一面由自己終日守在熹宗的身邊，不讓他人接近，杜絕了魏忠賢乘機假傳圣旨的機會。

張皇后在熹宗病重期間，反復地規勸他不要輕信閹黨，揭露魏忠賢的種種倒行逆施，并極力諫言傳位給異母弟信王，熹宗同意了，把弟弟召到病榻前，命他以遺命繼位為君。

熹宗死后，朱由檢登基，即后來的明思宗。后來，朱由檢果然不負張后的重望，干脆利落地解決了魏忠賢及其同伙。為了感激張皇后，封她為“懿安皇后”。

此時，明朝已是滿目瘡痍，早已無回天之力了。

1644年春，李自成領導的農民起義軍攻進北京，張皇后自縊身亡。同年，清世祖福臨把張皇后的遣骸合葬在熹宗陵。