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生物藥注冊(cè)申報(bào)資料 生物藥注冊(cè)分類標(biāo)準(zhǔn)篇一

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據(jù)

4、對(duì)主要研究成果的總結(jié)與評(píng)價(jià)

5、藥品說(shuō)明書樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述

8、藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)

12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料

16、樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

（一）綜述資料 １、藥品名稱： 漢語(yǔ)拼音：

命名依據(jù)：根據(jù)《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》 頁(yè)。

２、證明性文件：

附件１ 《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》復(fù)印件。附件２ 《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。附件３ 《ｇｍｐ認(rèn)證證書》復(fù)印件。附件４ 《不侵權(quán)行為保證書》。

附件５ 《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。

３、立題目的與依據(jù)

中藥“ ”處方來(lái)自《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》 頁(yè)。處方由、、、、、等十七味中藥構(gòu)成，其中 的作用為清熱解毒、消腫散結(jié)，利尿通淋； 的作用為瀉熱通腸、涼血解毒，逐淤通經(jīng)； 的作用為清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡。

因此，具有，消腫止痛的功效。對(duì)于臟腑毒熱，血液不清引起的，血淋，白濁，尿道刺痛，大便秘結(jié)，疥瘡，紅腫疼痛均有很好的療效，受到廣大醫(yī)藥工作者和患者的歡迎，市場(chǎng)前景廣闊。所以，我們選擇了這個(gè)品種,通過(guò)試驗(yàn)對(duì)其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，進(jìn)一步加強(qiáng)了生產(chǎn)過(guò)程中的中間體及產(chǎn)品的質(zhì)量控制，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。

４、對(duì)主要研究成果的總結(jié)及評(píng)價(jià)：

“ ” 收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》，根據(jù)國(guó)家有關(guān)藥品管理的政策要求，現(xiàn)按中藥注冊(cè)分類第11類要求開(kāi)展有關(guān)的研究工作，現(xiàn)將各項(xiàng)研究工作總結(jié)如下： 4.1 工藝研究

我們對(duì)的提取工藝進(jìn)行了研究。其君藥大黃的主要有效成分是蒽醌甙類物質(zhì)，我們以大黃酚作為對(duì)照品，用hplc法測(cè)定大黃酚的含量，計(jì)算提取過(guò)程中大黃酚的轉(zhuǎn)移率，以確定最佳的提取條件。經(jīng)試驗(yàn)證明水提以20倍水量為宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黃酚的轉(zhuǎn)移率達(dá)到83.1%，提取收膏率為19.2%(比重為1.35,50℃),加入處方量的，減壓干燥，粉碎后裝入膠囊，成品收率為98%以上。

4.2質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

根據(jù)《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》“ ”項(xiàng)下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，我們對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下內(nèi)容進(jìn)行了驗(yàn)證，同時(shí)在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了高效液相色譜法測(cè)定“”中的大黃酚含量測(cè)定方法，以大黃酚為對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所提供），樣品在與對(duì)照品相應(yīng)保留時(shí)間均出現(xiàn)吸收峰，無(wú)陰性對(duì)照干擾，結(jié)果證明該方法靈敏、準(zhǔn)確、快速。表1 不同廠家“”質(zhì)量情況對(duì)比（n=2，mg/粒）生產(chǎn)廠家 公司自行試制產(chǎn)品

產(chǎn)品批號(hào) 3160036 20031101 20031102 20031103 性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀

鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng)

檢查 水份裝量差異崩解度微生物限度 8.0%±7.0%15分鐘符合規(guī)定 7.8%±7.0%15分鐘符合規(guī)定 7.6%±8.0%14分鐘符合規(guī)定 8.1%±8.0%15分鐘符合規(guī)定

含量測(cè)定 0.207 mg/粒 0.243 mg/粒 0.245 mg/粒 0.241mg/粒

從上述表中結(jié)果可以看出，我公司研制的產(chǎn)品質(zhì)量明顯優(yōu)于市面同類產(chǎn)品，說(shuō)明我公司已完全掌握了該產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝條件，產(chǎn)品質(zhì)量好，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性強(qiáng)，操作方便，能基本真實(shí)反映該產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。4.3初步穩(wěn)定性研究

對(duì)3批試制樣品進(jìn)行6個(gè)月加速穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，并按原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及按擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。表明該制劑在加速實(shí)驗(yàn)期內(nèi)質(zhì)量是穩(wěn)定的（具體研究見(jiàn)“藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料”項(xiàng)下內(nèi)容）。

５、藥品說(shuō)明書樣稿，起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)： 5.1藥品說(shuō)明書樣稿。

６、包裝標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿 內(nèi)標(biāo)簽（ptp鋁箔）：

７、藥學(xué)研究資料綜述：

“” 收載于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十冊(cè)》，根據(jù)國(guó)家有關(guān)藥品管理的政策要求，現(xiàn)按中藥注冊(cè)分類第11類要求開(kāi)展有關(guān)的研究工作，研究資料綜述如下： 7.1 工藝研究

我們對(duì)的提取工藝進(jìn)行了研究。其君藥大黃的主要有效成分是蒽醌甙類物質(zhì)，我們以大黃酚作為對(duì)照品，用hplc法測(cè)定大黃酚的量，計(jì)算提取過(guò)程中大黃酚的轉(zhuǎn)移率，以確定最佳的提取條件。經(jīng)試驗(yàn)證明水提以20倍水量為宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黃酚的轉(zhuǎn)移率達(dá)到83.1%，提取收膏率為19.2%(比重為1.35,50℃),加入處方量的、粉減壓干燥，粉碎后裝入膠囊，成品收率為98%以上。

7.2 質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

我們對(duì)的質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作了研究，根據(jù)《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》“”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)本品種作了【性狀】、【鑒別】以及【檢查】等項(xiàng)目的檢查測(cè)定；同時(shí)增加中大黃酚的hplc法含量測(cè)定項(xiàng)目，7.2.1含量測(cè)定方面：照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按大黃酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時(shí)）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對(duì)照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過(guò)濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過(guò)濾，揮干氯仿，用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計(jì)，不得少于0.200mg。7.2.2薄層定性鑒別方面

標(biāo)準(zhǔn)正文基本采用了原標(biāo)準(zhǔn)的鑒別方法。7.3質(zhì)量穩(wěn)定性方面

經(jīng)對(duì)三批試制的產(chǎn)品作為期6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，并分別按原標(biāo)準(zhǔn)及擬提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定，表明該產(chǎn)品的質(zhì)量在加速試驗(yàn)期內(nèi)是穩(wěn)定的，故擬定有效期為二年。綜上所述，我公司對(duì)“ ”的研制是成功的，產(chǎn)品質(zhì)量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均代表了同類產(chǎn)品的先進(jìn)水平。

８、藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)： 所用藥材均由 有限公司提供。

黃柏（cortex phellodendri）本品為蕓香科植物黃皮樹phellodendron chinense schneid.或黃檗phellodendron amurense rupr.的干燥樹皮。鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》251頁(yè)

陳皮(pericarpium citri reticulatae)本品為蕓香科植物citrus reticulata blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮。

鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》148頁(yè)

金銀花（flos lonicerae）本品為忍冬科植物忍冬lonicera japonica thunb.、紅腺忍冬lonicera hupoglauca miq.、山銀花lonicera confusa dc.或毛花柱忍冬 lonicera dasystyla rehd.的干燥花蕾或帶初開(kāi)的花。

鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》177頁(yè)

當(dāng)歸（radix angelicae sinensis）本品為傘形科植物當(dāng)歸angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》101頁(yè)

乳香(olibanum)本品為橄欖科植物卡氏乳香的膠樹脂。

鑒定依據(jù)：《吉林省中藥炮制規(guī)范》126頁(yè) 鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》316頁(yè) 鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》294頁(yè)

甘草（radix glycyrrhizae）本品為豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.、脹果甘草yrrhiza iflata bat.或光果甘草rrhiza glabra l.的干燥根及根莖。鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》65頁(yè)

蛇蛻（periostracum serpentis）本品為游蛇科動(dòng)物黑眉錦蛇elaphe teaniura cope、錦蛇elaphecarinata(guenther)或?yàn)跎疑遺aocusdhumnades(cantor)等蛻下的干燥表皮膜。鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》256頁(yè)

芒硝（natrii sulfas）本品為硫酸鹽類礦物芒硝族芒硝，經(jīng)加工精制而成的結(jié)晶體。鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》96頁(yè)

赤芍(radix paeoniae rubra)本品為毛莨科植物芍藥paeonia lactiflora pall.川赤芍 paeonia veitchii lynch的干燥根。

鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》125頁(yè) 鑒定依據(jù)：《中國(guó)藥典2000年版一部》42頁(yè)

12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 12.1 處方：

12.2 制備工藝研究

我們以《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》“”的制備工藝為基本工藝路線，對(duì)制備工藝提取用水量進(jìn)行了重點(diǎn)研究，確定了一個(gè)較為合理的工藝路線，情況如下： ①考察指標(biāo)：工藝研究以君藥大黃中大黃酚的轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo)。

②大黃酚含量測(cè)定方法：照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按大黃酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時(shí)）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對(duì)照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過(guò)濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過(guò)濾，揮干氯仿，用甲醇溶解并定容為25ml作為供試品溶液。

本品每粒含大黃酚（c15h1004）以干燥品計(jì)，不得少于0.200mg。③ 提取用水量的考察

表1 不同用水量提取大黃酚轉(zhuǎn)移情況表 方案編號(hào) 加水方案 大黃藥材中大黃酚轉(zhuǎn)移率 方案1 4：4：2 59.17% 方案2 6：4：4 71.30% 方案3 8：6：4 80.52% 方案4 8：6：6 83.14% 方案5 10：8：6 83.51% 方案6 12：10：8 83.93% 從表中數(shù)據(jù)可知：當(dāng)提取用水量達(dá)到方案4的水平時(shí)，再增加用水量，大黃酚的轉(zhuǎn)移率不再有顯著的提高，本著保證產(chǎn)品質(zhì)量及節(jié)能降耗的宗旨，我們認(rèn)為選擇方案4作為提取加水工藝是符合工業(yè)化大生產(chǎn)的。12.3 制作過(guò)程及工藝條件 ① 藥材炮制：

乳香 按《吉林省中藥炮制規(guī)范》126頁(yè)

【炮制】 除凈雜質(zhì)，制成小塊，置鍋內(nèi)文火炒至表面稍溶化，取出放涼。②備料：按要求洗、撿、切、干燥，天花粉、白芷粉碎過(guò)60目篩。

③提取：按處方投料，提取溫度為95±2℃，一次加水量為8倍，提取時(shí)間為1.5小時(shí)；二次加水量6倍，提取時(shí)間為1小時(shí)；三次加水量6倍，提取時(shí)間為1小時(shí)。

④濃縮：濃縮溫度80℃，真空度-0.09mpa，濃縮至比重為1.35（50℃）。⑤干燥：混入天花粉、白芷細(xì)粉，干燥溫度80℃，真空度-0.09mpa。⑥粉碎整粒：粉碎過(guò)60目篩整粒，得半成品（中間體）。⑦包裝：取上述半成品，裝入膠囊，打光，包裝，即得。12.4 中試情況統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)了3批的中試情況，即按處方生產(chǎn)投料，統(tǒng)計(jì)大黃酚的轉(zhuǎn)移率、收率情況及按擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)含量情況，結(jié)果全部符合規(guī)定。具體情況如下表： 批 號(hào) 總處方投料量（g）大黃酚轉(zhuǎn)移率 中間體重（g）成品量（粒）收率（%）大黃酚含量（mg/粒）

20031101 28740 83.10 10806 21400 99.0% 0.243 20031102 28740 83.05 10782 21300 98.8% 0.245 20031103 28740 83.12 10765 21220 98.5% 0.241 *本實(shí)驗(yàn)投料量按《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》 頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的10倍處方量。文獻(xiàn)資料：

1、《中國(guó)藥典》一部、二部

2、畢殿洲等，《藥劑學(xué)》

3、姚新生等，《天然藥物化學(xué)》

4、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》 頁(yè)。

5、《中國(guó)藥典》一部（附錄ⅵ d）

15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明： 15.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

15.1.1 處方藥材來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

大黃（radix et rhizoma rhei）本品為蓼科植物掌葉大黃rheum officinale palmatun l.,唐古特大黃rheum tanguticum balf.或藥用大黃rheum officinale baill.的干燥根及根莖。收載于《中國(guó)藥典2000年版一部》18頁(yè)。

15.1.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）【處方】

【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻，其余大黃等十四位，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次、第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.30（50℃）的清膏，將芒硝粉碎，加入清膏中，攪勻，濃縮至相對(duì)密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，裝入膠囊，即得。

【性狀】 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。

【鑒別】（1）取本品內(nèi)容物約5g，加氯仿25ml，濃鹽酸1ml，置水浴上加熱回流30分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液置水浴上濃縮至約1ml，作為供試品溶液。另取大黃對(duì)照藥材1g，加氯仿10ml，鹽酸1ml,同法制成對(duì)照藥材溶液，照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。

（2）取本品內(nèi)容物約1g，加甲醇5ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對(duì)照藥材1g，加甲醇10ml，同法制層對(duì)照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個(gè)黃色熒光斑點(diǎn)。

【檢查】 應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄ⅰl）?！竞繙y(cè)定】照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（75：25）為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按大黃酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對(duì)照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過(guò)濾，揮干甲醇，加氯仿25ml溶解，加濃鹽酸1ml，置水浴上回流30分鐘，放冷，過(guò)濾，揮干氯仿，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ轂?5ml作為供試品溶液。

測(cè)定法 分別取對(duì)照品和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計(jì)，不得少于0.200mg?！竟δ苤髦巍?/p>

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。【禁 忌】孕婦忌服。【規(guī) 格】每粒裝0.5g 【貯 藏】密封。15.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說(shuō)明

【名稱】同原標(biāo)準(zhǔn)（指《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十 冊(cè)》，下同），即： 名稱： 漢語(yǔ)拼音：

【處方】同原標(biāo)準(zhǔn)，即：

【制法】同原標(biāo)準(zhǔn)，即：

以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻，其余大黃等十四位，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次、第三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.30（50℃）的清膏，將芒硝粉碎，加入清膏中，攪勻，濃縮至相對(duì)密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，裝入膠囊，即得。【性狀】 同原標(biāo)準(zhǔn)，即：

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。表

1、性狀觀察結(jié)果 供試品批號(hào) 性狀

20031101 內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。20031102 內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。20031103 內(nèi)容物為黃褐色的粉末；氣腥，味苦澀。根據(jù)3批樣品的性狀觀察，結(jié)果均符合規(guī)定。【鑒別】 同原標(biāo)準(zhǔn)，即：

（1）取本品內(nèi)容物約5g，加氯仿25ml，濃鹽酸1ml，置水浴上加熱回流30分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液置水浴上濃縮至約1ml，作為供試品溶液。另取大黃對(duì)照藥材1g，加氯仿10ml，鹽酸1ml,同法制成對(duì)照藥材溶液，照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。

附紫外光下色譜示意圖：鑒別（1）薄層層析色譜圖

注：

1、供試品溶液（批號(hào)20031101）

2、供試品溶液（批號(hào)20031102）

3、供試品溶液（批號(hào)20031103）

4、大黃對(duì)照藥材

（2）取本品內(nèi)容物約1g，加甲醇5ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對(duì)照藥材1g，加甲醇10ml，同法制層對(duì)照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅵ b）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul,分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在于對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同的一個(gè)黃色熒光斑點(diǎn)。

附紫外光下色譜示意圖：鑒別（2）薄層層析色譜圖

注：

1、供試品溶液（批號(hào)20031101）

2、供試品溶液（批號(hào)20031102）

3、供試品溶液（批號(hào)20031103）

4、黃柏對(duì)照藥材

5、鹽酸小檗堿對(duì)照品 【檢查】 同原標(biāo)準(zhǔn)，即：

應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅰl）。表2，檢查情況結(jié)果：

檢查項(xiàng)目 20031101批 20031102批 20031103批 水分 7.8% 8.1% 8.0% 裝量差異 0.464～0.538g 0.470～0.541g 0.473～0.531g 崩解時(shí)限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 細(xì)菌總數(shù) 50個(gè)/g 60個(gè)/g 40個(gè)/g 霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g 大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出

【含量測(cè)定】原標(biāo)準(zhǔn)無(wú)含量測(cè)定方法，新建高效液相色譜含量測(cè)定方法，即： 照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄ⅵ d）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇－０.１％磷酸（80：20）為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按大黃酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時(shí)）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對(duì)照品溶液。

供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml超聲30分鐘，過(guò)濾，揮干甲醇，加氯仿25ml,加濃鹽酸1ml，置水浴上回流提取30分鐘，放冷，過(guò)濾，揮干氯仿，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ轂?5ml作為供試品溶液。

測(cè)定法 分別取對(duì)照品和供試品溶液各10μl注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本品每粒含大黃酚（c15h10o4）以干燥品計(jì)，不得少于0.200mg?！镉捎诒痉椒樾陆?，故本處列出方法學(xué)考察的情況，具體試驗(yàn)說(shuō)明如下：

1、實(shí)驗(yàn)儀器與材料： agilent 1100 高效液相色譜儀

色譜柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）mettler toledo ag135 十萬(wàn)分之一天平大黃酚對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所提供）樣品（有限公司提供）磷酸（分析純）

一般用途甲醇為分析純，流動(dòng)相用甲醇為色譜純，水為重蒸水。

2、提取條件的選擇

根據(jù)《中國(guó)藥典》（2000年版一部）“大黃”藥材含量測(cè)定的樣品處理方法，并結(jié)合加樣回收率試驗(yàn)考察，最終確定的樣品處理方法為：

取本品內(nèi)容物約1g，精密稱定，加甲醇30ml，超聲30分鐘，過(guò)濾，揮干甲醇，加氯仿25ml,加濃鹽酸1ml，置水浴上回流提取30分鐘，放冷，過(guò)濾，揮干氯仿，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ轂?5ml作為供試品溶液。

3、色譜條件的確定

通過(guò)查閱各種藥學(xué)資料及中國(guó)藥典（2000年版）關(guān)于“大黃”藥材的含量測(cè)定方法，我們對(duì)流動(dòng)相進(jìn)行篩選，最終確定的色譜條件如下：

色譜柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm 流動(dòng)相：甲醇-0.1%磷酸溶液（75：25）流速：lml/分鐘 柱溫：室溫

大黃酚對(duì)照品圖譜

樣品

陰性對(duì)照品

在該色譜條件下，對(duì)照品峰形良好，樣品相應(yīng)保留時(shí)間的峰形和分離度均良好，陰性對(duì)照品在相應(yīng)保留時(shí)間無(wú)吸收，說(shuō)明該色譜條件符合專屬性的要求。

4、對(duì)照品溶液的制備

精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時(shí)）至恒重的大黃酚適量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作為對(duì)照品溶液。

5、線性關(guān)系試驗(yàn) 5.1實(shí)驗(yàn)方法

精密稱取經(jīng)五氧化二磷容器中減壓干燥（減壓至16mmhg后室溫放置24小時(shí)）至恒重的對(duì)照品大黃酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的對(duì)照品儲(chǔ)備液，吸取儲(chǔ)備液稀釋制成濃度為40ug/ml,5ug/ml的對(duì)照品溶液。按上述色譜條件，進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，以峰面積積分值為縱坐標(biāo)，對(duì)照品進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。5.2 線性關(guān)系結(jié)果

序 號(hào) 標(biāo)準(zhǔn)品濃度 進(jìn)樣體積 進(jìn)樣量(10-3ug)峰面積 5ug/ml 4ul 20 114.72 40ug/ml 2ul 80 432.13 100ug/ml 6ul 600 3262.54 100ug/ml 14ul 1400 7574.65 100ug/ml 25ul 2500 13472.2 以上數(shù)據(jù)，以峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，回歸方程如下： 回歸方程：y = 5.3884x + 13.856 相關(guān)系數(shù)r= 0.9999 檢出線性范圍：2×10-2 ug～2.5ug

6、檢出限的確定 6.1實(shí)驗(yàn)方法

將色譜工作站檢測(cè)儀的靈敏度調(diào)高，用1:10倍比稀釋處理的系列對(duì)照品溶液及空白溶劑進(jìn)樣，進(jìn)樣量為10ul,考察對(duì)照品與噪聲強(qiáng)度之間的關(guān)系，以信噪比為3時(shí)確定檢出限。6.2試驗(yàn)結(jié)果

通過(guò)實(shí)驗(yàn)，可以確定上述圖譜為最低檢出限圖譜，該hplc法大黃酚含量測(cè)定的最低檢出限為1ng.7、精密度試驗(yàn) 7.1 實(shí)驗(yàn)方法

取大黃酚對(duì)照品溶液（每1ml含大黃酚0.04mg）及供試品溶液（批號(hào)為20031101），分次進(jìn)樣（進(jìn)樣量均為10μl）各5次，記錄峰面積值。7.2精密度結(jié)果

序號(hào) 大黃酚對(duì)照品峰面積 供試品中大黃酚峰面積 1 2180.3 2651.1 2 2183.8 2654.5 3 2179.3 2658.3 4 2188.2 2655.4 5 2176.7 2647.3平均值 2182.3 2653.3 rsd% 0.20% 0.16%

8、重現(xiàn)性試驗(yàn) 8.1 實(shí)驗(yàn)方法

取本品（批號(hào)為20031101），混勻，精密稱取5份，每份1.0g，按上述擬定的含量測(cè)定方法測(cè)定大黃酚的含量。

8.2 重現(xiàn)性結(jié)果（含量，mg/g n=2）序號(hào) 1 2 3 4 5平均值 rsd% 含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%

9、加樣回收率試驗(yàn) 9.1 實(shí)驗(yàn)方法

分別精密稱取已知含量的樣品（批號(hào)20031101，含大黃酚0.486mg/g）1.0g，置錐形瓶中，各精密加入大黃酚對(duì)照品溶液（每1ml含0.10mg的溶液）1ml、2ml、3ml，4ml，5ml，揮干甲醇，按樣品含量測(cè)定方法處理分析，計(jì)算加樣回收率。9.2 加樣回收率結(jié)果

取樣量（g）樣品中大黃酚含量（mg）大黃酚加入量（mg）大黃酚總測(cè)得量（mg）大黃酚回收量（mg）回收率（%）

1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.00 1.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.00 1.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.67 1.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.75 1.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20平均回收率：98.9 %；變異系數(shù)：0.62 % 以大黃酚回收量為縱坐標(biāo)，大黃酚加入量為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得線性方程：

回歸方程y=0.993x-0.0007 相關(guān)系數(shù)r=0.9999

10、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 10.1 實(shí)驗(yàn)方法

取同一（20031101批）供試品溶液，按上文擬定的含量測(cè)定條件，每隔2小時(shí)進(jìn)樣10μl，測(cè)定大黃酚含量。

10.2穩(wěn)定性考查結(jié)果

序號(hào) 1 2 3 4 5平均值 rsd% 峰面積 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16% 實(shí)驗(yàn)證明：供試品的甲醇提取液中的大黃酚在10小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。

11、樣品含量測(cè)定 11.1 實(shí)驗(yàn)方法

精密稱取不同批次的本品1.0g，照含量測(cè)定方法提取、測(cè)定大黃酚含量。11.2 含量測(cè)定結(jié)果（mg/粒，n=2）

批號(hào) 20031101 20031102 20031103平均值 含量 0.243 0.245 0.241 0.243

結(jié)論：通過(guò)以上方法學(xué)的驗(yàn)證結(jié)果表明，用上述高效液相色譜條件測(cè)定中的大黃酚含量是專屬、準(zhǔn)確、可行的。通過(guò)對(duì)3個(gè)批次的含量測(cè)定結(jié)果表明，制劑中大黃酚平均含量為0.243mg/粒，根據(jù)通用含量限度確定方法（±15%），確定本品的含量限度不得低于0.200 mg/粒?！竟δ苤髦巍客瓨?biāo)準(zhǔn)，即： “

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次?！?【禁 忌】同原標(biāo)準(zhǔn)，即： “孕婦忌服?！?/p>

【規(guī) 格】同原標(biāo)準(zhǔn)，即： “每粒裝0.5g” 【貯 藏】同原標(biāo)準(zhǔn)，即： “密封。” 【有 效 期】新增：

按加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，擬定有效期二年。參考文獻(xiàn)：

（1）《中國(guó)藥典》(2000年版)一部、二部

16、樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書：

樣品：隨材料附上，三批計(jì)480粒。檢驗(yàn)報(bào)告書見(jiàn)附頁(yè)。

藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

1、加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

表

1、（批號(hào)20031101）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對(duì)濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月1日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.03)1月(2003.12.03)2月(2004.01.05)3月(2004.02.03)6月(2004.05.04)檢驗(yàn)依據(jù)

性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 30個(gè)/g 60個(gè)/g 40個(gè)/g 60個(gè)/g 60個(gè)/g ①&② 霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.243mg/粒 0.243mg/粒 0.244mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031101批在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

表

2、（批號(hào)20031102）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對(duì)濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月3日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.07)1月(2003.12.07)2月(2004.01.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)檢驗(yàn)依據(jù)

性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.464～0.538g 0.463～0.541g 0.470～0.538g 0.467～0.535g 0.463～0.530g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 14分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 50個(gè)/g 40個(gè)/g 60個(gè)/g 60個(gè)/g 30個(gè)/g ①&②

霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.243mg/粒 0.246mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031102批在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

表

3、（批號(hào)20031103）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度40℃（±2℃）；相對(duì)濕度75%（±5%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月9日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.13)1月(2003.12.13)2月(2004.01.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)檢驗(yàn)依據(jù)

性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 30個(gè)/g 60個(gè)/g 40個(gè)/g 60個(gè)/g 60個(gè)/g ①&②

霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 未檢出 ①&② 含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.241mg/粒 0.240mg/粒 0.240mg/粒 0.241mg/粒 0.240mg/粒 ② 注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031103批在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

2、長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

表

1、（批號(hào)20031101）長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對(duì)濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月1日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.03)3月(2004.02.04)6月(2004.05.04)檢驗(yàn)依據(jù) 性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.460～0.532g 0.467～0.543g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 30個(gè)/g 60個(gè)/g 60個(gè)/g ①&②

霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.242mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031101批在現(xiàn)有6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

表

2、（批號(hào)20031102）長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對(duì)濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月3日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)檢驗(yàn)依據(jù) 性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）裝量差異 0.464～0.538g 0.472～0.530g 0.468～0.537g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 15分鐘 14分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 50個(gè)/g 60個(gè)/g 30個(gè)/g ①&②

霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.245mg/粒 0.247mg/粒 0.244mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031102批在現(xiàn)有6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

表

3、（批號(hào)20031103）長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

考察條件：溫度25℃（±2℃）；相對(duì)濕度60%（±10%）；市售鋁塑板包裝。規(guī)格：每粒裝0.5g 生產(chǎn)日期：2003 年11月9日

放置及檢驗(yàn)時(shí)間檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目 0月(2003.11.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)檢驗(yàn)依據(jù) 性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃褐色粉末；氣腥，味苦澀。①&② 鑒別（1）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 鑒別（2）呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng) ①&② 檢查（1）水分 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）裝量差異 0.461～0.532g 0.476～0.536g 0.468～0.542g ①&②①&②

（3）崩解時(shí)限 14分鐘 14分鐘 15分鐘 ①&② 微生物限度 細(xì)菌總數(shù) 30個(gè)/g 60個(gè)/g 60個(gè)/g ①&②

霉菌及酵母菌總數(shù) <10個(gè)/g <10個(gè)/g <10個(gè)/g ①&②

大腸桿菌及活螨 未檢出 未檢出 未檢出 ①&②

含量測(cè)定（以大黃酚計(jì)）0.242mg/粒 0.243mg/粒 0.241mg/粒 ②

注：①為《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》；②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）； ①&②為提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）與《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十二冊(cè)》要求相同部分。

從檢驗(yàn)結(jié)果看，20031103批在現(xiàn)有6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)期內(nèi)，按原標(biāo)準(zhǔn)以及按提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

文獻(xiàn)資料：

1、《中國(guó)藥典2000年版二部附錄》

2、畢殿洲等，《藥劑學(xué)》

3、朱景申等，《藥物分析》

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

ptp鋁箔：無(wú)毒，無(wú)污染，符合藥用要求，具體標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)gb12255-1990。藥用pvc硬片：無(wú)毒，無(wú)污染，符合藥用要求，具體標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)gb5663-1985。

生物藥注冊(cè)申報(bào)資料 生物藥注冊(cè)分類標(biāo)準(zhǔn)篇二

附件3：

生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

第一部分 治療用生物制品

一、注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

11.首次采用dna重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

五、關(guān)于臨床試驗(yàn)的說(shuō)明

1.申請(qǐng)新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。

3.臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求為：ⅰ期：20例，ⅱ期：100例，ⅲ期：300例。

4.注冊(cè)分類1～12的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5.注冊(cè)分類13～15的制品一般僅需進(jìn)行ⅲ期臨床試驗(yàn)。

6.對(duì)創(chuàng)新的緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)。

生物藥注冊(cè)申報(bào)資料 生物藥注冊(cè)分類標(biāo)準(zhǔn)篇三

2023年藥品再注冊(cè)申報(bào)資料要求（暫行）

一、提交材料目錄：

1.本項(xiàng)目《藥品再注冊(cè)申請(qǐng)表》（，下載藥品注冊(cè)申請(qǐng)表報(bào)盤程序，填寫、打印并保存。用于提交的電子文件(*.rvt)申請(qǐng)表與書面申請(qǐng)表的數(shù)據(jù)核對(duì)碼必須一致，含電子版）。

2.證明性文件：

（1）國(guó)家總局統(tǒng)一換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)的品種，提供藥品注冊(cè)證的復(fù)印件及省局轉(zhuǎn)發(fā)該品種換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)品種目錄通知復(fù)印件，并加蓋企業(yè)公章。國(guó)家總局審批的品種，提供藥品注冊(cè)批件的復(fù)印件即可。

（2）上一次批準(zhǔn)再注冊(cè)之后，藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更文件的復(fù)印件（備案申請(qǐng)?zhí)峁┛偩止倬W(wǎng)公示打印件）。

（3）《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

3.五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對(duì)產(chǎn)品不合格情況應(yīng)作出說(shuō)明。

4.五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)（申請(qǐng)人自行檢索，到不良反應(yīng)中心核準(zhǔn)蓋章）。

5.有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說(shuō)明。

（1）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料。

（2）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品需進(jìn)行iv期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

（3）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有新藥監(jiān)測(cè)期的，應(yīng)提供監(jiān)測(cè)情況報(bào)告。

（4）2008年1月10日前批準(zhǔn)的首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑，應(yīng)按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的要求提供相關(guān)的研究資料。已經(jīng)進(jìn)行過(guò)相關(guān)研究的，則不需要提供。首次再注冊(cè)提交相關(guān)研究資料不完整的，則需提供完整一套研究資料以供技術(shù)審核。

（5）首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的中藥注射劑，應(yīng)提供國(guó)家總局出具的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)結(jié)果。

（6）對(duì)已開(kāi)展生產(chǎn)工藝和處方核查首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的品種，應(yīng)提供《藥品生產(chǎn)工藝和處方核查報(bào)告表》復(fù)印件。

6.提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)及處方工藝真實(shí)性的承諾書。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)在上次再注冊(cè)后有改變的，應(yīng)提供批準(zhǔn)證明文件。

7.生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來(lái)源。首次再注冊(cè)后改變?cè)纤巵?lái)源的，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件。

七、材料格式要求：

（一）申報(bào)資料的一般要求：

1.申報(bào)資料按資料順序編號(hào)，按資料項(xiàng)目編號(hào)單獨(dú)裝訂成冊(cè)，并按順序裝入檔案袋；

2.申報(bào)資料應(yīng)使用a4紙打印，內(nèi)容完整、清楚，不得涂改；

3.復(fù)印件應(yīng)當(dāng)由原件復(fù)制，與原件一致,并保持完整、清晰；

4.資料封面應(yīng)包含以下信息：項(xiàng)目編號(hào)、藥品名稱、項(xiàng)目名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、電話、聯(lián)系人。封面須加蓋各機(jī)構(gòu)公章。檔案袋需使用封面，內(nèi)容同前，并在檔案袋底部注明藥品名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、企業(yè)名稱；

5.申報(bào)資料以批準(zhǔn)文號(hào)為單位，每個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)提供一套申報(bào)材料（含申請(qǐng)表1份）。

6.申請(qǐng)人提供的所有資料應(yīng)當(dāng)是有效的、真實(shí)的、完整的。

（二）申報(bào)資料的具體要求：

1.《藥品再注冊(cè)申請(qǐng)表》

各項(xiàng)內(nèi)容的填寫必須準(zhǔn)確、規(guī)范。填寫前，請(qǐng)務(wù)必仔細(xì)閱讀填表說(shuō)明。

表中“藥品規(guī)格”應(yīng)嚴(yán)格按照藥品標(biāo)準(zhǔn)中的內(nèi)容填寫，使用同一批準(zhǔn)文號(hào)的不同規(guī)格按批準(zhǔn)時(shí)間先后順序，用（1）（2）??隔開(kāi)，中間加一空格，結(jié)尾不加句號(hào)。5年內(nèi)未生產(chǎn)的品種，需在《藥品再申請(qǐng)表》的“其他特別申明事項(xiàng)”中注明“5年內(nèi)未生產(chǎn)”。

2.資料目錄3

按順序列表，產(chǎn)量以制劑單位萬(wàn)計(jì)（如萬(wàn)片、萬(wàn)支、萬(wàn)粒等），原料以公斤計(jì)；抽驗(yàn)情況應(yīng)寫明具體的抽驗(yàn)部門、被抽批號(hào)和檢驗(yàn)結(jié)果等。5年內(nèi)未生產(chǎn)的，此項(xiàng)資料可不提供。

3.資料目錄4

提供臨床使用情況總結(jié)、按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》要求進(jìn)行的不良反應(yīng)情況總結(jié)、藥品不良反應(yīng)/事件定期匯總報(bào)告回執(zhí)（省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心出具？）。原料藥和5年內(nèi)未生產(chǎn)的品種，此項(xiàng)資料可不提供。

4.資料目錄5

對(duì)第（1）、（2）種情形中已開(kāi)展相關(guān)工作或者臨床試驗(yàn)但尚未完成的，應(yīng)說(shuō)明理由，提供進(jìn)度報(bào)告，并對(duì)完成時(shí)限予以承諾。對(duì)第（4）種情形，申請(qǐng)人如已按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》進(jìn)行相關(guān)研究并上報(bào)審批的，做出說(shuō)明，提供批準(zhǔn)證明性文件即可。

5.資料目錄6

提供現(xiàn)使用的處方、工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，如與該品種取得或換發(fā)文號(hào)時(shí)有改變的，按時(shí)間順序列出歷次具體變更內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。處方按1000個(gè)制劑單位計(jì)，包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量；工藝流程應(yīng)詳述，包括完整的生產(chǎn)流程、每個(gè)單元操作、單元操作的主要工藝控制和質(zhì)量控制參數(shù)等；執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)的品種可不提供標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，但需注明**年版*部*頁(yè)。處方工藝真實(shí)性的承諾書應(yīng)由法人代表親筆簽名并加蓋企業(yè)公章。

6.資料目錄7

提供批準(zhǔn)文號(hào)效期5年內(nèi)所用化學(xué)原料藥的有效證明文件、生產(chǎn)許可證和gmp證書的復(fù)印件；生物制品注明原材料來(lái)源。若原料來(lái)源未變更的，提供相關(guān)證明材料，若有變更的，提供備案情況公示內(nèi)容。5年內(nèi)未生產(chǎn)的，此項(xiàng)資料可不提供。

八、申辦流程：

申請(qǐng)→省局行政許可服務(wù)處（受理大廳）形式審查并予受理(5日)→省審藥品評(píng)認(rèn)證中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)（如有需要，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)）并出送簽件（6個(gè)月）→省局注冊(cè)處審批（5日）→省局行政許可服務(wù)處（受理大廳）送達(dá)決定（10日）

特別聲明：本資料清單自發(fā)布之日起施行。如總局出臺(tái)新的再注冊(cè)法規(guī)，本清單即行廢止，以總局最新規(guī)定為準(zhǔn)。

生物藥注冊(cè)申報(bào)資料 生物藥注冊(cè)分類標(biāo)準(zhǔn)篇四

進(jìn)口藥品再注冊(cè)申報(bào)資料要求

發(fā)布時(shí)間：2023-08-271、證明性文件：

（1）《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》復(fù)印件及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)有關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批件的復(fù)

印件；

（2）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許該藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

范的證明文件、公證文書及其中文譯本；

（3）藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)允許藥品進(jìn)行變更的證明文件、公證文書及其中文譯本；

（4）由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件；

（5）境外制藥廠商委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)

構(gòu)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

2、五年內(nèi)在中國(guó)進(jìn)口、銷售情況的總結(jié)報(bào)告，對(duì)于不合格情況應(yīng)當(dāng)作出說(shuō)明。

3、藥品進(jìn)口銷售五年來(lái)臨床使用及不良反應(yīng)情況的總結(jié)報(bào)告。

4、首次申請(qǐng)?jiān)僮?cè)藥品有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說(shuō)明：

（1）需要進(jìn)行iv期臨床研究的應(yīng)當(dāng)提供iv期臨床研究總結(jié)報(bào)告；

（2）藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料。

5、提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法與上次注冊(cè)內(nèi)容有改變的，應(yīng)當(dāng)指出具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件。

6、生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來(lái)源。改變?cè)纤巵?lái)源的，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件。

7、在中國(guó)市場(chǎng)銷售藥品最小銷售單元的包裝、標(biāo)簽和說(shuō)明書實(shí)樣。

8、藥品生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的現(xiàn)行原文說(shuō)明書及其中文譯本。

生物藥注冊(cè)申報(bào)資料 生物藥注冊(cè)分類標(biāo)準(zhǔn)篇五

附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求

一、注冊(cè)事項(xiàng)

（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：

1、持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。

2、使用藥品商品名稱。

3、增加中藥的功能主治或者化學(xué)藥品、生物制品國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

4、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

5、變更藥品規(guī)格。

6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

7、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

8、修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

9、替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

10、進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

11、申請(qǐng)藥品組合包裝。

12、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

13、修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。

14、改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。

15、改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。

16、改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠。

17、進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝。

18、其它

（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：

19、改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。

20、國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地。

21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）。

22、改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。

23、改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。

24、變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

25、根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說(shuō)明書。

26、補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容。

27、按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。

28、改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。

29、其他

（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)

30、根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書。

31、補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容。

32、按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。

33、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。

34、改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。

35、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

36、其他

二、申報(bào)資料項(xiàng)目及其說(shuō)明

1．藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：

包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件、《新藥證書》、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》、《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽樣稿及其他附件。

2．證明性文件：

（1）申請(qǐng)人是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。申請(qǐng)人不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)提供其機(jī)構(gòu)合法登記證明文件的復(fù)印件。

由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證復(fù)印件。

境外制藥廠商委托中國(guó)藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國(guó)藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；

（2）對(duì)于不同申請(qǐng)事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)按照“申報(bào)資料項(xiàng)目表”要求分別提供有關(guān)證明文件；

（3）對(duì)于進(jìn)口藥品，應(yīng)當(dāng)提交其生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件、公證文書及其中文譯本。其格式應(yīng)當(dāng)符合中藥、天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品申報(bào)資料項(xiàng)目中對(duì)有關(guān)證明性文件的要求。

除變更藥品規(guī)格、改變產(chǎn)地、改變制藥廠商和注冊(cè)地址名稱外，生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，可以依據(jù)當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說(shuō)明。

3．修訂的藥品說(shuō)明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。

4．修訂的藥品包裝標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。

5．藥學(xué)研究資料：

根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和必要的原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料，申報(bào)資料項(xiàng)目按照附件一～三中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目提供。

6．藥理毒理研究資料：

根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗(yàn)資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，申報(bào)資料項(xiàng)目按照附件一～三中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目提供。

7．臨床試驗(yàn)資料：

要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照附件一～三中相應(yīng)的申報(bào)資料項(xiàng)目要求，在臨床試驗(yàn)前后分別提交所需項(xiàng)目資料。不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，可提供有關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。

三、申報(bào)資料項(xiàng)目表

注：*1．僅提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

*2．提供商標(biāo)查詢單。

*3．提供臨床使用情況報(bào)告或文獻(xiàn)。

*4．如有修改的應(yīng)當(dāng)提供。

*5．僅提供質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明、連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

*6有關(guān)毒性藥材、處于瀕危狀態(tài)藥材的證明文件，或者有關(guān)部門要求進(jìn)行替代、減去的文件、證明。

*7．僅提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

*8．按照中藥、天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品注冊(cè)分類中已在國(guó)外上市但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的復(fù)方制劑的相應(yīng)資料要求提供。

其中藥學(xué)研究部分僅提供藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

*9．同時(shí)提交新藥證書原件。

*10．提供技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)各方簽訂的轉(zhuǎn)讓合同，原生產(chǎn)企業(yè)放棄生產(chǎn)的應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)文件原件。

*11．國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)評(píng)價(jià)需要另行提出要求。

*12．同時(shí)提供經(jīng)審評(píng)通過(guò)的原新藥申報(bào)資料綜述和藥學(xué)研究部分及其有關(guān)審查意見(jiàn)。

*13．提供包裝廠所在國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品包裝企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件。

*14．僅提供分包裝工藝、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

*15．提供進(jìn)口藥品分包裝合同（含使用進(jìn)口藥品商標(biāo)的授權(quán)）。

*16．僅提供分包裝工藝、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

*17．提供有關(guān)管理機(jī)構(gòu)同意更名的文件復(fù)印件，更名前與更名后的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書等的復(fù)印件。

*18．提供有關(guān)管理機(jī)構(gòu)同意藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)場(chǎng)地的證明文件。

*19．提供新的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求修改藥品說(shuō)明書的文件。

*20．可提供毒理研究的試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料。

*21．可提供文獻(xiàn)資料。

*22．按規(guī)定變更藥品包裝標(biāo)簽者，應(yīng)提供有關(guān)規(guī)定的文件內(nèi)容。

*23．僅提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料和連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

*24．僅提供原料藥的批準(zhǔn)證明文件及其合法來(lái)源證明、制劑1個(gè)批號(hào)的檢驗(yàn)報(bào)告書。

*25．提供境外制藥廠商委托新的中國(guó)藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的委托文書、公證文書及其中文譯本，新的中國(guó)藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，境外制藥廠商解除原委托代理注冊(cè)關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本。

“#”：見(jiàn)“

四、注冊(cè)事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求”。

四、注冊(cè)事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求

1．注冊(cè)事項(xiàng)1，持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)，是指新藥研制單位獲得新藥證書時(shí)不具備該新藥生產(chǎn)條件，并且沒(méi)有轉(zhuǎn)讓給其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的，在具備相應(yīng)生產(chǎn)條件以后，申請(qǐng)生產(chǎn)該新藥。

2．注冊(cè)事項(xiàng)3，增加中藥的功能主治或者化學(xué)藥品、生物制品已有國(guó)內(nèi)同品種使用的適應(yīng)癥，其藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照下列進(jìn)行：

（1）增加中藥新的功能主治，需延長(zhǎng)用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、急性毒性試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料，局部用藥應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)試驗(yàn)資料。經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)按中藥新藥要求；

（2）增加中藥新的功能主治，用藥周期和服用劑量均不變者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，并須進(jìn)行至少100對(duì)臨床試驗(yàn)；

（3）增加已有國(guó)內(nèi)同品種使用的功能主治或者適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少60對(duì)臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以使用此適應(yīng)癥的同品種為對(duì)照的生物等效性試驗(yàn)。

4、注冊(cè)事項(xiàng)4，變更用法用量但不改變給藥途徑或者變更適用人群范圍，應(yīng)當(dāng)提供支持該項(xiàng)改變的安全性研究資料或文獻(xiàn)資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。中藥、天然藥物應(yīng)當(dāng)針對(duì)主要病證，進(jìn)行至少100對(duì)臨床試驗(yàn)。

5．注冊(cè)事項(xiàng)5，變更藥品規(guī)格，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（1）所申請(qǐng)的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。

（2）所申請(qǐng)的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。

（3）如果同時(shí)改變用法用量或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時(shí)按照注冊(cè)事項(xiàng)4的要求提供相應(yīng)資料，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

6．注冊(cè)事項(xiàng)7，改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變。中藥如有改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)提供藥學(xué)、藥理毒理等方面的對(duì)比試驗(yàn)研究資料，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)，進(jìn)行不同目的的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)一般不少于100對(duì)。

7、注冊(cè)事項(xiàng)9，替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材，是指申請(qǐng)人自行要求進(jìn)行替代或減去藥材的申請(qǐng)，不包括國(guó)家規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)一替代或減去藥材的情形。

（1）申請(qǐng)使用已獲批準(zhǔn)的中藥材代用品替代中藥成方制劑中相應(yīng)藥材。應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。

（2）申請(qǐng)使用已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材進(jìn)行替代，如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應(yīng)當(dāng)提供考察藥品安全性的資料，包括毒理對(duì)比試驗(yàn)資料，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如果被替代的藥材在處方中處于主要地位的，除提供上述藥學(xué)研究資料外，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)制劑的臨床等效性研究，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效、毒理的對(duì)比試驗(yàn)。其替代藥材若為毒性藥材，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效、毒理的對(duì)比試驗(yàn)。

（3）申請(qǐng)減去毒性藥材的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料、藥理實(shí)驗(yàn)資料，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（4）藥學(xué)、藥理、毒理及臨床試驗(yàn)的要求如下：

藥學(xué)方面：①生產(chǎn)工藝：藥材替代或減去后藥品的生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)與原工藝保持一致。②藥品標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)當(dāng)針對(duì)替代藥材建立專屬性鑒別和含量測(cè)定。不能建立專屬性鑒別或含量測(cè)定的，應(yīng)提供研究資料。③穩(wěn)定性試驗(yàn)：替代藥材可能影響藥品的穩(wěn)定性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。

藥理、毒理學(xué)方面：藥材替代后，應(yīng)當(dāng)與原藥品針對(duì)主要病癥進(jìn)行主要藥效學(xué)和急性毒性的比較研究。減去毒性藥材后，應(yīng)當(dāng)與原藥品針對(duì)主要病癥進(jìn)行主要藥效學(xué)的比較研究。

臨床試驗(yàn)方面：應(yīng)當(dāng)針對(duì)主要病證，進(jìn)行100對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)二者的等效性。

8、注冊(cè)事項(xiàng)11，藥品組合包裝是指兩種或者兩種以上具有獨(dú)立的適應(yīng)癥和用法用量的藥品組成的包裝。其不包括下列情形：

（1）已有相同活性成份組成的復(fù)方制劑上市的；

（2）缺乏國(guó)際公認(rèn)的成熟的治療方案作為依據(jù)的；

（3）給藥途徑不一致的藥品；

（4）其他不符合有關(guān)規(guī)定的。

藥品組合包裝不單獨(dú)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，不設(shè)立監(jiān)測(cè)期，不得使用商品名稱。

申請(qǐng)藥品組合包裝還應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（1）申請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書，組合包裝的各藥品應(yīng)是本生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

（2）說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床前研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果制定，而不是其中各藥品說(shuō)明書的簡(jiǎn)單疊加，并應(yīng)當(dāng)符合藥品說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽管理的有關(guān)規(guī)定。

（3）直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)當(dāng)適用于其中各藥品。

（4）標(biāo)注的有效期應(yīng)當(dāng)與其中藥品的最短有效期一致。

（5）貯藏條件應(yīng)當(dāng)適用于其中各藥品。

（6）名稱為“x/y/z組合包裝”，x、y、z分別代表其中各藥品的通用名稱。

9、注冊(cè)事項(xiàng)13，指根據(jù)試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)目，不包括對(duì)功能主治、用法用量等項(xiàng)目的增加或修訂。

10、注冊(cè)事項(xiàng)19，改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，是指國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)批準(zhǔn)變更《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)名稱以后，申請(qǐng)將其已注冊(cè)藥品的生產(chǎn)企業(yè)名稱作相應(yīng)變更。

11、注冊(cè)事項(xiàng)20，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品產(chǎn)地，包括原址改建、異地新建。

12、注冊(cè)事項(xiàng)25和30，是指根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一規(guī)定和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的專項(xiàng)要求，對(duì)藥品說(shuō)明書的某些項(xiàng)目進(jìn)行修改，如不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等項(xiàng)目。除有專門規(guī)定或要求外，不包括修改適應(yīng)癥或功能主治、用法用量、規(guī)格等項(xiàng)目。

13、注冊(cè)事項(xiàng)26和31，補(bǔ)充完善藥品說(shuō)明書的安全性內(nèi)容，僅可增加不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)的范圍。不包括對(duì)適應(yīng)癥或功能主治、用法用量等項(xiàng)目增加使用范圍。

14、注冊(cè)事項(xiàng)27和32，按規(guī)定變更藥品包裝標(biāo)簽，是指按照藥品管理的有關(guān)規(guī)定、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)過(guò)核準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書內(nèi)容，對(duì)該藥品的包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修改。

15、注冊(cè)事項(xiàng)33，變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（1）藥品包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì)、方便。有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品使用療程確定。

（2）申請(qǐng)藥品注射劑配一次性使用注射器或者輸液器的包裝、藥品注射劑配其專用溶媒的包裝的，不得另行命名，所配注射器、輸液器或者溶媒必須已獲準(zhǔn)注冊(cè)，且注射器、輸液器的滅菌有效期或者溶媒的有效期不得短于藥品的有效期。

16、注冊(cè)事項(xiàng)23和34，改變?cè)纤幃a(chǎn)地，是指改換或增加生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的生產(chǎn)廠。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑改變?cè)纤幃a(chǎn)地的，該原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)或者進(jìn)口藥品注冊(cè)證書，并提供獲得該原料藥的合法性資料。

17、申報(bào)注冊(cè)事項(xiàng)1、5～10、12、15、20，21應(yīng)當(dāng)對(duì)3個(gè)批號(hào)藥品進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。申報(bào)注冊(cè)事項(xiàng)34，應(yīng)當(dāng)對(duì)1個(gè)批號(hào)藥品進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。

附件四修訂說(shuō)明

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂精神，藥品補(bǔ)充申請(qǐng)將按照變更的程度劃分申報(bào)的程序，以簡(jiǎn)化申報(bào)，強(qiáng)化申請(qǐng)人責(zé)任，為此，根據(jù)征求意見(jiàn)對(duì)附件四進(jìn)行了修訂，修訂的主要內(nèi)容說(shuō)明如下：

一、將原國(guó)家局審批、國(guó)家局備案兩類程序修改為國(guó)家局審批、國(guó)家局備案和省局備案三類程序。

將原１8項(xiàng)“改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地”由國(guó)家局審批修改為國(guó)家局備案。

將國(guó)產(chǎn)藥品的原21、22、23、26、27項(xiàng)即“根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局要求修改說(shuō)明書、補(bǔ)充完善說(shuō)明書安全性內(nèi)容、按規(guī)定變更藥品包裝標(biāo)簽、變更包裝規(guī)格、變更原料藥產(chǎn)地、變更藥品外觀但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)”的由省局審批國(guó)家局備案修改為省局備案。

修改后，簡(jiǎn)化了部分補(bǔ)充申請(qǐng)的審核程序，也使得進(jìn)口藥品和國(guó)產(chǎn)藥品申報(bào)要求一致。

二、修訂注冊(cè)事項(xiàng)

１．因辦法正文刪除了試行標(biāo)準(zhǔn)，故刪除13項(xiàng)“藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)”。考慮到目前已發(fā)布大量的試行標(biāo)準(zhǔn)，藥典會(huì)也有大量轉(zhuǎn)正申請(qǐng)正在審核，故建議在實(shí)施通知中對(duì)這部分標(biāo)準(zhǔn)是否還需辦理轉(zhuǎn)正進(jìn)行明確。

２．增加“修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代等項(xiàng)目”。

３．將原１０項(xiàng)“變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”的分解為部分由國(guó)家局審批，部分由省局審批。

４．由于補(bǔ)充申請(qǐng)情形各種各樣，附件四不可能羅列齊全，故增加其他項(xiàng)。

三、對(duì)申報(bào)資料２（３）進(jìn)行了修改，由于國(guó)外對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)實(shí)行分類管理，有些補(bǔ)充申請(qǐng)當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門是不出具證明文件，故原要求進(jìn)口藥品提交生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件不合實(shí)際，故在原條款增加“除變更藥品規(guī)格、改變產(chǎn)地、改變制藥廠商和注冊(cè)地址名稱外，可以依據(jù)當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說(shuō)明”。

四、刪除申報(bào)資料８對(duì)藥品實(shí)樣的要求。

五、注意事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求刪除第２條對(duì)商品名稱的說(shuō)明，因商品名稱的管理要求已有局發(fā)文明確。

六、注意事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求第11條,原國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)產(chǎn)地，包括原址改建、增建或異地新建，藥品批準(zhǔn)后，批準(zhǔn)文號(hào)對(duì)應(yīng)一個(gè)生產(chǎn)地址，因此該情形不應(yīng)當(dāng)包括增建情形。

七、注意事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求第13條刪除“對(duì)藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)目補(bǔ)充新的資料”，因?yàn)樵擁?xiàng)補(bǔ)充情形涉及多種，有些應(yīng)當(dāng)由國(guó)家局審批。

八、注意事項(xiàng)說(shuō)明及有關(guān)要求第16條“改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地”由原“改換”修改為“改換和增加”。